Debiutował w 1950 roku jako rysownik, od 1953 publikował cykle rysunków w Przekroju. Wydane w tym samym roku zbiory opowiadań: Opowiadania z Trzmielowej Góry oraz Półpancerze praktyczne stanowiły jego literacki debiut. Jego pierwszą sztuką teatralną był dramat Policja, wydany w 1958 roku. Dramat Tango z 1964 roku przyniósł Mrożkowi światową sławę.

W 1962 został jednym z czterech pierwszych laureatów literackiej nagrody im. Kościelskich. W 1968 na łamach prasy francuskiej opublikował list – protest przeciwko interwencji wojsk Układu Warszawskiego w Czechosłowacji.

W 1963 wyemigrował z kraju, mieszkał w Paryżu, USA, Niemczech, Włoszech i Meksyku. W grudniu 1981 r. protestował przeciwko wprowadzeniu stanu wojennego. W 1996 powrócił do Polski. W 2002 roku przeżył udar mózgu, którego wynikiem była afazja. Skutkiem tego utracił możliwość posługiwania się językiem zarówno mówionym, jak i pisanym. Dzięki terapii, która trwała około trzy lata, odzyskał zdolność pisania i mówienia. Efektem walki z chorobą jest jego autobiografia.

W grudniu 2004 r., za książkę Varia. Jak zostałem filmowcem, uhonorowany został Nagrodą Krakowska Książka Miesiąca.

Postanowieniem prezydenta Aleksandra Kwaśniewskiego z dnia 11 listopada 1997 roku, w uznaniu wybitnych zasług dla kultury narodowej, został odznaczony Krzyżem Komandorskim z Gwiazdą Orderu Odrodzenia Polski.